【关键词】 肝炎病毒,乙型; 拉米夫定; ymdd变异; 治疗,个体化
individual therapy for the patients with ymdd mutation in hbv by lamivudine. liu zhuang.
【key words】 hepatitis b virus; lamivudine; ymdd mutation; individual therapy
【first author抯 address】 beijing ditan hospital, beijing 100011, china
随着拉米夫定应用时间的延长,病毒变异的问题日渐突出,不同肝病患者出现病毒变异后情况不同,因此应给予不同的治疗对策。
1.资料与方法:3例患者均为在我科住院或门诊治疗的乙型肝炎病例。肝功能使用全自动生化分析仪检测,乙型肝炎病毒(hbv)标志物采用微粒子酶免荧光分析法(meia)检测,试剂使用美国雅培公司提供的abbott试剂盒,hbv dna采用荧光聚合酶链反应(pcr)定量检测,ymdd变异采用限制性内切酶长度多态性(iflp)分析法检测。病例1,男,41岁。发现hbv感染12年,肝功能异常2年,hbv复制指标阳性。诊断:慢性乙型肝炎。干扰素治疗效果不理想。于2000年4月开始服用拉米夫定,肝功能恢复,hbv e抗原(hbeag)降至67.30s/co,hbv dna降至2.29×103拷贝/ml。服用27个月,于2002年7月出现病情反复,丙氨酸氨基转移酶(alt)升至488u/l,hbeag 201.38s/co,hbv dna 7.28×106拷贝/ml,检测ymdd变异(+)。使用甘草甜素、苦参素等治疗,效果不明显。于2002年10月停用拉米夫定,改用干扰素治疗。治疗1个月时患者alt一度升至582u/l,2个月时,alt恢复正常,hbeag降至19.35s/co,hbv dna降至1.25×103拷贝/ml。症状消失,病情稳定。2003年3月化学检验示alt正常,hbeag 8.05s/co,hbv dna 2.25×103拷贝/ml。病例2,女,58岁,hbsag(+)多年,alt 98u/l,白蛋白(alb)34g/l,胆碱脂酶(che)3700u/l,凝血酶原活动度(pta)62%,末梢血白细胞(wbc)、血小板(bpc)均减少,胃镜提示食道下段静脉轻度曲张,hbv复制指标阳性,诊断为肝炎肝硬化代偿期。2001年1月开始服用拉米夫定,用药3个月alt恢复正常,hbv dna阴转。用药11个月出现hbeag血清转换,但alt上升达218u/l,hbv dna为4.25×107拷贝/ml。先后加用单磷酸阿糖腺苷(ara-amp)、胸腺肽、苦参素、甘草甜素等药物,疗效欠佳,乏力、腹胀等症状明显,alt持续在100~200u/l之间, che降至1465u/l,pta 55%,hbeag始终(-),hbv dna在105~107拷贝/ml,ymdd检测(+),伴有野毒株感染。于2002年9月住院治疗,未停用拉米夫定,加用大剂量的复方甘草甜素(160mg/d)抑制肝细胞炎症,α1-胸腺素调节免疫功能,患者应答较好,肝功能好转。用药3个月时alt、天门冬氨酸氨基转移酶(ast)均正常,che升至4056u/l,pta 68.8%,hbv dna降至3.2×103拷贝/ml。复方甘草甜素逐渐减量至停药,病情无反复。出院后2个月复查alt、ast均正常,che 5365u/l ,alb 39.8g/l,pta 81.7%,hbeag(-),hbv dna 3.19×103拷贝/ml。病例3,男,44岁,发现hbv表原抗原(hbsag)(+)、肝功能异常7年。诊断为慢性乙型肝炎早期肝硬化。1999年初开始应用拉米夫定,早期疗效较好,hbv dna阴转,hbeag处于低水平。用药近2年,出现alt升高,轻度黄疸,检测ymdd变异(+),停药后1.5个月病情恶化,总胆红素(tbil)128μmol/l,alb 27.6g/l,che 1482u/l,pta 34.2%,并出现腹水,腹腔感染,hbv dna转阳(1.56×107拷贝/ml),hbeag 227.2s/co,于2001年3月和11月先后2次住院,加用磷甲酸钠、苦参素、甘草甜素等治疗,病毒持续高水平复制,肝脏功能失代偿,黄疸不退,反复出现胸、腹水和感染,诊断为慢性重型肝炎。停用拉米夫定7个月时复查ymdd变异(-),由于其他药物无法控制病情,于2002年1月再用拉米夫定,用药2个月hbv dna阴转,肝脏失代偿情况好转。用药1年后复查肝功能alt 23u/l,tbil 45.9μmol/l,alb 45.9g/l,che 3030u/l,hbeag 1.66s/co,抗-hbe(+),hbv dna(-)。
2.讨论:3例慢性hbv感染者肝病程度不同,用药11个月~27个月出现ymdd变异,由于肝脏代偿功能及处理方法不同,所导致的结果也不同:(1)对于普通的慢性乙型肝炎,肝脏代偿功能较好者,出现ymdd变异病情反复后,可停用拉米夫定,改用其他抗病毒治疗及有效的护肝治疗,以干扰素和甘草甜素类药物较理想。停用拉米夫定4~6个月后,ymdd变异可能消失,再用拉米夫定治疗仍有效。(2)对于活动性肝硬化患者,如肝脏尚有部分代偿功能,无黄疸及并发症,可停药观察,应用ara-amp或磷甲酸钠等抗病毒药物抑制野毒株复制,加大甘草甜素剂量,减轻肝细胞炎症。如有ymdd变异株和野毒株并存,建议不停用拉米夫定,可加大甘草甜素的剂量,如能应用α1-胸腺素可促进病情缓解。(3)对于肝脏代偿功能差的患者,出现ymdd变异后不能轻易停用拉米夫定,以免造成停药后野毒株复制所致的肝脏炎症加重。加用免疫调节剂(胸腺肽和α1-胸腺素)、其他抗病毒药物(磷甲酸钠、ara-amp、苦参素等)及甘草甜素类药物,或者用恩替卡韦替代拉米夫定(恩替卡韦可能对拉米夫定耐药者有效)。(4)鉴于拉米夫定停药及ymdd变异后处理困难,因此要严格掌握用药的适应证。
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