摘 要
目的：研究国产基因重组α1b干扰素治疗hbeag阳性的慢性乙型肝炎患者远期疗效。
方法：前瞻性地研究上海地区43例应用α1b干扰素治疗经肝病理组织学诊断的慢性乙肝患者，平均随访时间5．2年(2-10年)o 33例同期条件相仿未经干扰素等抗病毒药物治疗病人作为对照。
结果：１、α1b干扰素治疗后总有效率76．7％，血清hbeag、hbvdna转阴率分别为86．1％和84．4％，与对照组的63．6％、54．2％比较有显著区别(p<0．05)。α1b干扰素治疗组尚见hbsag阴转4．7％，对照组未见转阴。
2、α1b干扰素治疗后l、2、5、9年，hbeag转阴率相应为51．6％、50％、63．2％、87．5％。hbvdna转阴率为53．5％、48．5％、88．9％和88．9％o显示在随访期内远期持续效应随时间增加转阴率有升高趋势。
3、α1b干扰素治疗后肝纤维化的不发生率高于对照组。
结论：国产α1b干扰素对慢性乙肝患者具有良好的远期抗hbv持续效应、改善临床预后及阻止肝纤维的形成的潜在作用。

　　为探讨国产基因重组α1b干扰素治疗慢性乙型肝炎患者的远期疗效，自1991年起，我们对应用α1b干扰素治疗的慢性乙型肝炎患者作长期随访，并于2000年底以同期、条件相仿未经干扰素等抗病毒药物治疗的慢性乙肝患者进行比较。现将结果报道如下：

病人与方法
一、研究对象
１、入选对象为1991-1998年于中山医院住院应用αb干扰素(赛若金)治疗300-600万u qd×12天，后tiw×3-6月)，门诊长期随访的慢性乙肝病人44例。
2、同期、条件相仿未经抗病毒药物治疗的慢乙肝病人37例。
上述病例的基本资料见表l

　　　　　表1 81例慢乙肝患者治疗前的基本资料
　　　——————————————————————————————
　　　　　组别　　　　　　　　α-1b干扰素　　　　　非抗病毒药
　　　——————————————————————————————　
　　　　　男／女　　　　　　　　40／4　　　　　　　34／3
　　　　　年龄(岁)　　　　　　35(16-64)　　　　　36(16-57)
　　　　　alt>40u　　　　　　　　44　　　　　　　　37
　　　　　hbv标志(+)
　　　　　hbsag　　　　　　　　　44　　　　　　　　37
　　　　　hbeag　　　　　　　　　44　　　　　　　　37
　　　　hbvdna(斑点杂交法)　　　　33　　　　　　　　28
　　　　　病理诊断
　　　　　慢性肝炎　　　　　　　　29　　　　　　　　　31
　　　　慢肝伴肝硬化趋势　　　　　15　　　　　　　　　6
　　　——————————————————————————————

二、方法
l、详细病史询问，查阅以往住院和门诊随访记录资料。
2、实验室检查，血常规、肝、肾功能，乙肝病毒标志、肝纤维化指标。
hbsag、hbsab、hbeag、hbeab、hbcab、hbvdna(斑点杂交法)
3、b超检查：肝、脾、胆

三、疗效评价标准：
显效：alt恢复正常、hbsag、hbeag、hbvdna同时转阴。
有效：alt恢复正常、hbeag和／或hbvdna转阴。
无效：未达到上述标准者。

四、统计分析
采用x２检验

结 果
一、总有效率：
　　在入选随访研究的8l例患者中， α1b干扰素治疗44例，其中l例于5年后死于肝功能衰竭，非抗病毒药物治疗的37例中，2例于5-8年后死于肝功能衰竭，2例死于原发性肝癌。
　　本次完成随访的慢性乙肝患者共76例，平均随访5．2(2-10)年，经α1b干扰素治疗者，总有效率76．7％(33／43)，其中显效率4.7％(2／43)，与对照组比较(有效率42．4％，14／33)，差别非常显著(p<0．01)。

二、ali复常者 表2所示α1b干扰素治疗者，alt复常率明显高于对照组(p<0。05)

　　　　　表2 alｔ复常情况
———————————————————————————
　　　组　别　　　　例数　　　复常数　　　复常率(％)
———————————————————————————
　　α1b干扰素　　　43　　　　　34　　　　　79．1
　　对　　照　　　　33　　　　　17　　　　　51．5
　　p〈 0．05
———————————————————————————

三、hbv标志变化
　　远期血清hbv标志变化(表3)，分析α1b干扰素治疗与对照组。结果表明，在平均随访5．2年时，hbeag、hbvdna，转阴率均以α1b干扰素治疗组为优(p<0。05)

　　　　表3 干扰素治疗后平均随访5.2年时hbv标志变化
———————————————————————————————
　组别　　　例数　　hbsag(-)　hbeag(-)　　例数　　hbvdna(-)
———————————————————————————————
α1b干扰素　43(％)　2(4．７)　　37(86.1)　32(％)　27(84．4)
　对　照　　33(％)　2l(63．6)　　24(％)　　　　　　13(54．2)
　　p　　　　　　　　<0．05　　　<0．05
———————————————————————————————

四、不同随访期hbv标志变化
α1b干扰素治疗后，长期随访结果表明，hbeag、hbvdna转阴率有随时间推移呈上升趋势
(见表4)

　　　　　表4 不同随访期hbv标志变化
　——————————————————————————————————
　随访时间(年)　例数　　hbsag(—)　hbeag(—)　　例数　　　hbvdna(—)
　——————————————————————————————————
　　　1　　　　31(％)　　l(3．1)　　16(51．6)　　28（%）　15(53．5)
　　　2　　　　36(％)　　　　　　　　18(50)　　　33(％)　　16(48．5)
　　　5　　　　19(％)　　l(5，3)　　12(63.2)　　18(％)　　18(88．9)
　　　9　　　　24(％)　　2(8．3)　　2l(87.5)　　18(％)　　16(88．9)
　——————————————————————————————————

五、疗程与hbv标志变化
　　由表5所示，以6个月为疗程者略优于3个月为疗程者。但无统计学意义(p>0．05)

　　　　　表5 不同疗程的hbv标志远期变化
　—————————————————————————————————
　　疗程　　hbeag(-)　　　　　　　　　　　hbvdna(-)
　　(月)　　随访(年)１　　　　2 　　　　　　随访(年)1 　　　　2
　—————————————————————————————————
　　3　　　9／19(47.4)　　9／19(47.4)　　8／17(47.1)　7／17(41.2)
　　6　　　7／12(58.3)　　9／17(52.9)　　7／1l(63.6)　9／15(60)
　—————————————————————————————————

六、血清肝纤维化指标检测结果
　　以常用肝纤维化指标血清ha、piilp、iv—c中出现2项以上高于正常水平视为纤维化形成。测定结果在平均随访2．6、9年，干扰素治疗者的肝纤维化不发生率均高于对照组，其中随访9年时，两组有显著区别(p<0．05)(如表6)

　　　　　表6 两组肝纤维化不发生率比较
—————————————————————————————————
平均随访（年）组别　　例数　　二项以上　　　　纤维化　　　　　p
　　　　　　　　　　　　　　指标正常（例）　不发生率（%）　
—————————————————————————————————
　2.6　　α1b干扰素　　19　　　　15　　　　　78.1　　　　　>0.05
　　　　　对　　照　　　11　　　　5　　　　　45.4
　9　　　α1b干扰素　　24　　　　19　　　　　79.2　　　　　<0.05
　　　　　对　　照　　　22　　　　10　　　　　45.4
—————————————————————————————————
注：正常值： ha<120mg／ml，piilp<5llg／l，iv—c

讨 论

　　α干扰素是公认的对慢性乙型肝炎患者有确定疗效的抗病毒药物，但普遍认为α干扰素的近期疗效不尽人意，hbv清除率30—40％左右。近年国内外报道了α干扰素治疗慢性乙肝具有远期持续效应，在平均随访5—7年时，hbv清除率可达50—70％以上。为探讨国产基因重组α1b干扰素对慢性乙肝的远期疗效，作者对76例hbeag阳性，经肝组织病理学确诊严格选择的慢性肝炎或伴肝硬化趋势患者中的43例，在应用α1b干扰素治疗后进行长期随访研究、平均随访5．2(2—10)年，结果总有效率为76．9％，明显高于对照组的42．4(14／33)。hbeag、hbvdna转阴率、干扰素治疗组分别为86．1％和84．4％，均高于对照组的63．6％和54．2％，且干扰素治疗组尚见2例(4．7％)hbsag阴转，出现抗hbs阳性，而对照组未有hbsag转阴。
　　
??长期随访，还发现α1b干扰素治疗的慢性乙肝患者hbeag、hbvdna转阴率随时间推移呈上升趋势，1-2年为50％左右，5-9年可达60-80％以上，与文献报道一致。由此可见，国产基因重组alb干扰素治疗慢性乙型肝炎患者也具有良好的远期持续效应。在长期随访过程中，我们对23例应用α1b干扰素治疗的慢乙肝患者观察了hbvdna前c区基因变异状况，并对其中部分患者作了前瞻性研究。发现如为野生株者，本次调查结果hbeag均转阴，其中hbvdna(pcr法)转阴占70％以上。而若为变异株，大多数患者hbeag、hbvdna均未能阴转。由此提示hbvdna前c基因存在状态可能与。干扰素抗hbv远期效应有关。据此，我们认为在应用。α干扰素治疗慢性乙肝过程中或疗程结束后，监测hbvdna前c基因变异状况，可能对指导治疗及预测。α1b干扰素抗hbv远期效应有重要价值。
　　
??近年，α干扰素的抗肝纤维化作用颇受关注，因此我们也初步观察了αlb干扰素治疗对血清肝纤维化指标ha、piilp、iv-c的远期影响。结果表明在随访9年时，α1b干扰素治疗者的纤维化不发生率为79．2％，远高于非抗病毒治疗对照组的45．5％(p<0．05)。由此表明国产基因重组α1b干扰素治疗慢性乙型肝炎患者也具有阻止肝纤维化形成的潜在作用。
　　
??本研究表明，国产α1b干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床疗效不应只局限于评价抗hbv的近期效应问题，更要重视其良好的抗hbv远期持续效应以及阻止肝纤维化形成作用。因此，对国产α1b干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床价值，似应进行更多、更加深入的研究，并予以再评价。