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核苷类似物(nucleosideanalogues)核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快。核苷类似物在人体内，通过磷酸化，成为三磷酸核苷类似物后，具有抗病毒作用，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性;并与核苷竞争性掺入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。用于治疗慢性乙肝的核苷类似物主要有以下几种：

1.拉咪呋啶(Lamivudine，二脱氧硫代胞苷，3TC)Lamivudine是近年来新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物。最早用于治疗AIDS。以后发现对HBV和HIV混合感染病人，有明显的抗HBV作用。在动物实验中，对鸭乙肝病毒(DHBV)和黑猩猩感染HBV均有很强的抑制作用。

近年来对Lamivudine治疗慢性乙型肝炎作了大量的临床研究。治疗1年的临床试验结果：口服Lamivudinl00mg/d，于服药24周后，血清HBVDNA水平明显下降，HBVD鄄NA阴转率可达90%。治疗1年时，HBVDNA持续阴转率为80%。ALT持续复常率为60%。但HBeAg阴转率约为20%25%。HBeAg血清转换(血清HBeAg阴转，抗HBe阳转)率为15%20%。治疗1年时肝活检复查，肝脏炎症坏死病变明显改善，肝纤维化程度亦有减轻。但过早停药，多数病人出现复发。目前认为出现HBeAg血清转换后，常可获得持久疗效，持久有效率可达80%，可以作为拉咪呋啶停药的指征。国内专家组建议：在拉咪呋啶治疗至病人出现HBeAg血清转换后，继续用药6个月后复查，仍保持HBeAg血清转换者可以停药，停药后继续观察1年。临床发现，病人治疗前血清ALT升高程度与HBeAg血清转换率密切相关。病人治疗前血清ALT水平高(ALT≥25倍正常值上限)，拉咪呋啶治疗后HBeAg血清转换率亦高。因此，拉咪呋啶治疗的指征，应选择治疗前血清ALT明显升高的慢性乙肝病人。对慢性HBV携带者疗效不好。

应用Lamivudine治疗69个月以上，在HBVDNA多聚酶C区，可出现YMDD(酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸)变异，YMDD变异共分2型：Ⅰ型YMDD变异为HBV聚合酶基因(P区基因)区第741个核苷酸位，A誖G置换，使HBVDNA多聚酶C区YMDD分子中，第552个密码子蛋氨酸(M)被缬氨酸(V)取代，成为YVDD变异。Ⅱ型YMDD变异为P基因区743个核苷酸的G誖T置换，使HB鄄VDNA多聚酶C区YMDD分子中，第55个密码子蛋氨酸(M)被异亮氨酸(Ⅰ)取代，成为YIDD变异，YVDD和YIDD变异均可伴有P区基因669个核苷酸T&rge;A的置换，使HBVDNA多聚酶B区528个密码子亮氨酸(L)被蛋氨酸(M)取代，成为L528M变异，但与YVDD合并变异较常见。

YMDD变异株的复制能力低于野生株。因此，一般YMDD变异株感染，血清中HBVDNA水平较低，一旦停止拉咪呋啶治疗后，野生株可迅速重新复制替代变异株。当发生YMDD变异而且成为优势株时，可引起对拉咪呋啶的耐药。发生YMDD变异时，可使HBV又重新复制，ALT重新升高，病情可以复发。但多数出现YMDD变异病人，仅有HBVDNA重新转阳和ALT重新升高，一般均低于治疗前水平，且无明显肝炎症状，可继续用Lamivudine治疗仍能有效，并可出现HBeAg血清转换，肝组织像亦有改善，但须密切观察病情变化。当病人HBVDNA和ALT水平均高于治疗前水平，且ALT水平≥5倍正常值上限，应停用拉咪呋啶，换用其它抗病毒药，并加强保肝治疗如甘草甜素制剂和密切观察病情变化。如病人出现明显食欲不振、恶心、呕吐和发生黄疸或出现肝功能失代偿改变时，不要轻易停用Lamivudine，而应积极应用保肝治疗并密切观察病情变化。因此时停药，可使野生株明显复制，引起病情进一步恶化，而发生不良反应。

此外，停用拉咪呋啶后，由于HBV迅速重新复制而引起病情恶化，可出现HBVDNA和ALT水平明显上升，甚至发生黄疸。应加强停药后的病情观察，出现病情恶化时，应使用抗病毒药和保肝治疗。

Lamivudine的不良反应很轻，与安慰剂组无明显差别。无心、脑、肾等重要脏器毒性和骨髓抑制、亦无血清胰酶升高的现象。

2.泛昔洛韦(famciclovir)为鸟嘌呤核苷类似物。是潘昔洛韦的前体药，可用作口服。泛昔洛韦口服后吸收良好，在体内迅速转化为潘昔洛韦，在细胞内磷酸化为三磷酸潘昔洛韦，具有抗病毒活性，可以抑制HBV的NDA多聚酶，阻止病毒的复制。根据国外一组多中心、随机、对照研究，泛昔洛韦125500mg，每日3次，疗程16周。治疗结束后，HBVDNA阴转率为70%，并使ALT恢复正常。HBeAg阴转率亦较低。但停药后血清HBVDNA又恢复至治疗前水平。但泛昔洛韦抗HBV作用较拉咪呋定弱。长期应用泛昔洛韦治疗亦可发生HBV变异。在HBVDNA多聚酶B区第528密码子亮氨酸(L)为蛋氨酸(M)取代，成为L528M。在应用拉咪呋定治疗时，亦可有相同的变异。因此，泛昔洛韦治疗发生L528M变异时，可与拉咪呋定发生交叉耐药。其他尚有V521L、P525L等的多点变异。由于泛昔洛韦抗HBV作用弱，而用治疗后亦可发生病毒变异。因此，目前主张与其他抗HBV药物和免疫调节剂联合治疗。一般剂量为500mg，每日3次。

不良反应亦很轻，发生率亦不高。可有头痛、恶心和腹泻等，但与安慰剂相似。此外，有皮疹如荨麻疹、幻觉等精神症状。少数病人有中性粒细胞减少和ALT升高。

3.阿地福韦(adefovir)为嘌呤类核苷类似物。阿地福韦双酯(adefovirdipivoxil)为阿地福韦前体药，可以口服。口服后可在体内迅速水解为阿地福韦。不须要磷酸化即有抗病毒作用。能抑制HBVDNA多聚酶的活性;并能掺人病毒的DNA中，终止病毒DNA链的延长，抑制病毒的复制。体外药敏试验，对拉咪呋定耐药的HBVYMDD变异株，有很强的抑制作用。国外一组随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，应用阿地福韦30mg，每日1次，疗程12周，治疗3例慢性乙型肝炎病人，67%病人血清HBVDNA阴转，ALT亦有明显下降。27%病人HBeAg阴转，20%出现HBeAg血清转换。对拉咪呋定治疗出现YMDD变异而耐药的病人，应用阿地福韦治疗可获得良好的疗效。

阿地福韦的不良反应轻。但剂量≥30mg/d时，可引起肾毒性。推荐剂量为10mg/d。

4.恩他卡韦(entacavir，BMS200475)为环氧羟炭脱氧鸟苷。在体外，用现有的抗HBV的核苷类似物对HBVDNA转染的HepG2细胞做药物敏感试验，它的抗HBV作用最强。在土拨鼠肝炎病毒(WHV)感染的土拨鼠动物模型，口服0.1mg/(kg·d)共12周，血清WHV转阴。以后，每周口服0.1mg/kg，血清WHV继续维持阴性。并可少肝癌的发生。国外正在做治疗慢性乙型肝炎的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，初步试验证明，此药具有较强的抗HBV作用。亦可治疗对拉咪呋定耐药的慢性乙肝病人。不良反应亦很轻。但动物试验发现有致癌作用。

5.单磷酸阿糖腺苷(AraAmp)AraAmp。用于治疗慢性乙型肝炎，对HBeAg和HBVDNA的阴转率可达30%40%。根据国内研究，与胸腺肽或乙肝疫苗合用，可以提高疗效。剂量为200mg，每日2次。(体重≤60kg者，前10天剂量为200mg，每日2次，以后改为200mg，每日1次)。肌肉注射或静脉滴注。疗程为30日。治疗有效者可间隔半个月后，再重复1个疗程。不良反应可有食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。偶可引起白细胞及血小板降低。最严重反应为肢痛症，是该药引起的神经肌肉毒性，一般应用上述剂量很少发生。但在治疗过程中须密切观察。

6.膦甲酸钠(phosphonoformate，PFA，foscarnet)化学名称为二羟基膦羧酸氧化物三钠盐六水合物。是一种新的广谱抗病毒药，国内有正大天晴药业等企业生产。通过抑制DNA多聚酶、RNA多聚酶和逆转录酶活性，具有抗病毒的作用。对多种病毒：HBV、HIV、HSVI型和Ⅱ型，VZV、CMV、EBV和流感病毒增有抑制作用。1987年Hedin等应用磷甲酸钠治疗5例暴发性乙型肝炎，其中3例为HBV和HDV混合感染，2例为HBV感染，治疗后全部存活，并有肝功能改善，HBeAg和HBVDNA阴转。国内亦有治疗重型肝炎和慢性乙型肝炎的报告，根据国内6家医院应用膦甲酸钠治疗122例重型乙型肝炎(包括急性重型乙型肝炎5例，急性重型乙型肝炎33例，慢性重型乙型肝炎84例)，病死率仅21%。国内13家医院用膦甲酸钠治疗378例慢性乙型肝炎，HBeAg阴转率为33%，HBVDNA阴转率为44%。同时有ALT的复常和下降。但其停药后的远期疗效，尚有待进一步的研究和观察。剂量为3g，加入10%葡萄糖液250ml中，静脉滴注，每日2次。疗程为1个月。不良反应可有低热、恶心、纳差、腹胀、头晕、头痛、腰痛、皮疹、脱发、多尿等，少数病人可出现血尿素和肌酐升高，血Ca2++升高血K+减低，应予注意。

(三)免疫调节剂(immunemodulators)目前，抗HBV药物如干扰素和核苷类似物，只能抑制HBV复制，而不能在人体内彻底清除HBV，因此，停后复发率较高。免疫调节剂可以提高人体的免疫功能，尤其是对HBV的特异性免疫。可以识别和破坏HBV感染的靶细胞，清除HBV。大量的研究证明，慢性乙肝存在免疫功能低下，尤其是对HBV的特异性免疫功能降低和免疫耐受，以及免疫调节功能异常，使人体内不能清除HBV。因此，在慢性乙型肝炎的抗病毒治疗中，应用有效的免疫调节剂，提高人体的免疫功能，打破免疫耐受，是十分重要的。免疫调节剂有非特异性和特异性免疫调节剂两种，用于治疗慢性乙肝的非特异性免疫调节剂有胸腺肽、胸腺肽al(thy鄄mosina1)、左旋咪唑涂布剂、免疫核糖核酸以及正大天晴的猪苓多糖等。对提高HBV的免疫功能虽有一定的疗效，但疗效是有限的。目前，主要研究重点放在特异性免疫调节剂，因其能提高对HBV特异性免疫功能，可以特异性识别、清除HBV。但特异性免疫调节剂，目前尚无实用、可靠的药物，正在研究的有治疗性疫苗，如pres蛋白加HBsAg的蛋白疫苗、CTL多肽疫苗、DNA疫苗等。

但慢性乙型肝炎的免疫调节剂的治疗，目前还存在不少问题，如人体免疫系统的调节和功能呈网络现象，十分错综复杂，而慢性乙型肝炎的免疫调节和免疫耐受机制，至今尚未完全阐明。目前免疫检测方法尚不完善，还不能反映人体确切的免疫状态和功能。使用免疫调节剂还不能根据人体免疫的机制，还很不清楚。因此，目前免疫调节剂在慢性乙型肝炎中的应用，还缺乏针对性，疗效还不够满意，尚有待进一步研究。

(四)中药及制剂